第一節(jié) 青霉素的簡介

青霉素（Penicillin，或音譯盤尼西林）又被稱為青霉素G、peillin G、 盤尼西林、配尼西林、青霉素鈉、芐青霉素鈉、青霉素鉀、芐青霉素鉀。青霉素是抗菌素的一種，是指分子中含有青霉烷、能破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁并在細(xì)菌細(xì)胞的繁殖期起殺菌作用的一類抗生素，是由青霉菌中提煉出的抗生素。（可行性 研究 報告）

第二節(jié) 青霉素的主要功能

青霉素是一種高效、低毒、臨床應(yīng)用廣泛的重要抗生素。它的研制成功大大增強了人類抵抗細(xì)菌性感染的能力，帶動了抗生素家族的誕生。它的出現(xiàn)開創(chuàng)了用抗生素治療疾病的新紀(jì)元。通過數(shù)十年的完善，青霉素針劑和口服青霉素已能分別治療肺炎、腦膜炎、心內(nèi)膜炎、白喉、炭疽等病。繼青霉素之后，鏈霉素、氯霉素、土霉素、四環(huán)素等抗生素不斷產(chǎn)生，增強了人類治療傳染性疾病的能力。但與此同時，部分病菌的抗藥性也在逐漸增強。為了解決這一問題，科研人員目前正在開發(fā)藥效更強的抗生素，探索如何阻止病菌獲得抵抗基因，并以植物為原料開發(fā)抗菌類藥物。

青霉素它不能耐受耐藥菌株（如耐藥金葡）所產(chǎn)生的酶，易被其破壞，且其抗菌譜較窄，主要對革蘭氏陽性菌有效。青霉素G有鉀鹽、鈉鹽之分，鉀鹽不僅不能直接靜注，靜脈滴注時，也要仔細(xì)計算鉀離子量，以免注入人體形成高血鉀而抑制心臟功能，造成死亡。

青霉素類抗生素的毒性很小，由于β-內(nèi)酰胺類作用于細(xì)菌的細(xì)胞壁，而人類只有細(xì)胞膜無細(xì)胞壁，故對人類的毒性較小，除能引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)外，在一般用量下，其毒性不甚明顯。

使用該品必須先做皮內(nèi)試驗。青霉素過敏試驗包括皮膚試驗方法（簡稱青霉素皮試）及體外試驗方法，其中以皮內(nèi)注射較準(zhǔn)確。皮試本身也有一定的危險性，約有25%的過敏性休克死亡的病人死于皮試。所以皮試或注射給藥時都應(yīng)作好充分的搶救準(zhǔn)備。在換用不同批號青霉素時，也需重作皮試。干粉劑可保存多年不失效，但注射液、皮試液均不穩(wěn)定，以新鮮配制為佳。而且對于自腎排泄，腎功能不良者，劑量應(yīng)適當(dāng)調(diào)整。此外，局部應(yīng)用致敏機會多，且細(xì)菌易產(chǎn)生抗藥性，故不提倡。

第三節(jié) 青霉素的制備方法

天然青霉素與半合成青霉素生產(chǎn)方法完全不同。

【天然青霉素】

青霉素G生產(chǎn)可分為菌種發(fā)酵和提取精制兩個步驟。①菌種發(fā)酵：將產(chǎn)黃青霉菌接種到固體培養(yǎng)基上，在25℃下培養(yǎng)7～10天，即可得青霉菌孢子培養(yǎng)物。用無菌水將孢子制成懸浮液接種到種子罐內(nèi)已滅菌的培養(yǎng)基中，通入無菌空氣、攪拌，在27℃下培養(yǎng)24～28h，然后將種子培養(yǎng)液接種到發(fā)酵罐已滅菌的含有苯乙酸前體的培養(yǎng)基中，通入無菌空氣，攪拌，在27℃下培養(yǎng)7天。在發(fā)酵過程中需補入苯乙酸前體及適量的培養(yǎng)基。②提取精制：將青霉素發(fā)酵液冷卻，過濾。濾液在pH2～2.5的條件下，于萃取機內(nèi)用醋酸丁酯進行多級逆流萃取，得到丁酯萃取液，轉(zhuǎn)入pH7.0～7.2的緩沖液中，然后再轉(zhuǎn)入丁酯中，將此丁酯萃取液經(jīng)活性炭脫色，加入成鹽劑，經(jīng)共沸蒸餾即可得青霉素G鉀鹽。青霉素G鈉鹽是將青霉素G鉀鹽通過離子交換樹脂（鈉型）而制得。

【半合成青霉素】

以6APA為中間體與多種化學(xué)合成有機酸進行酰化反應(yīng)，可制得各種類型的半合成青霉素。

6APA是利用微生物產(chǎn)生的青霉素?；噶呀馇嗝顾谿或V而得到。酶反應(yīng)一般在40～50℃、pH8～10的條件下進行；酶固相化技術(shù)已應(yīng)用于6APA生產(chǎn)，簡化了裂解工藝過程。6APA也可從青霉素G用化學(xué)法來裂解制得，但成本較高。側(cè)鏈的引入系將相應(yīng)的有機酸先用氯化劑制成酰氯，然后根據(jù)酰氯的穩(wěn)定性在水或有機溶劑中，以無機或有機堿為縮合劑，與6APA進行?；磻?yīng)?？s合反應(yīng)也可以在裂解液中直接進行而不需分離出6APA。

【青霉素濃縮法】

利用青霉素特異性地殺死野生型細(xì)胞、保留營養(yǎng)缺陷型細(xì)胞的方法。青霉素能抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，所以只能殺死生長繁殖中的細(xì)菌，而不能殺死停止分裂的細(xì)菌。在只能使野生型生長而不能使突變型生長的選擇性液體培養(yǎng)基中，野生型被青霉素殺死，而突變型則不被殺死，從而淘汰野生型，使突變型得以濃縮。可適用于細(xì)菌和放線菌，是營養(yǎng)缺陷型突變體篩選的常用方法之一。

第四節(jié) 青霉素的發(fā)展歷史

20世紀(jì)40年代以前，人類一直未能掌握一種能高效治療細(xì)菌性感染且副作用小的藥物。當(dāng)時若某人患了肺結(jié)核，那么就意味著此人不久就會離開人世。為了改變這種局面，科研人員進行了長期探索，然而在這方面所取得的突破性進展卻源自一個意外發(fā)現(xiàn)。 亞歷山大·弗萊明由于一次幸運的過失而發(fā)現(xiàn)了青霉素。 在1928年夏弗萊明外出度假時，把實驗室里在培養(yǎng)皿中正生長著細(xì)菌這件事給忘了。3周后當(dāng)他回實驗室時，注意到 一個與空氣意外接觸過的金黃色葡萄球菌培養(yǎng)皿中長出了一團青綠色霉菌。在用顯微鏡觀察這只培養(yǎng)皿時弗萊明發(fā)現(xiàn)，霉菌周圍的葡萄球菌菌落已被溶解。這意味著霉菌的某種分泌物能抑制葡萄球菌。此后的鑒定表明，上述霉菌為點青霉菌，因此弗萊明將其分泌的抑菌物質(zhì)稱為青霉素。然而遺憾的是弗萊明一直未能找到提取高純度青霉素的方法，于是他將點青霉菌菌株一代代地培養(yǎng)，并于1939年將菌種提供給準(zhǔn)備系統(tǒng) 研究 青霉素的英國病理學(xué)家弗洛里（Howard Walter Florey）和生物化學(xué)家錢恩。

通過一段時間的緊張實驗，弗洛里、錢恩終于用冷凍干燥法提取了青霉素晶體。之后，弗洛里在一種甜瓜上發(fā)現(xiàn)了可供大量提取青霉素的霉菌，并用玉米粉調(diào)制出了相應(yīng)的培養(yǎng)液。弗洛里和錢恩在1940年用青霉素重新做了實驗。他們給8只小鼠注射了致死劑量的鏈球菌，然后給其中的4只用青霉素治療。幾個小時內(nèi)，只有那4只用青霉素治療過的小鼠還健康活著。“這真像一個奇跡！”弗洛里說道。此后一系列臨床實驗證實了青霉素對鏈球菌、白喉桿菌等多種細(xì)菌感染的療效。青霉素之所以能既殺死病菌，又不損害人體細(xì)胞，原因在于青霉素所含的青霉烷能使病菌細(xì)胞壁的合成發(fā)生障礙，導(dǎo)致病菌溶解死亡，而人和動物的細(xì)胞則沒有細(xì)胞壁。但是青霉素會使個別人發(fā)生過敏反應(yīng)，所以在應(yīng)用前必須做皮試。在這些 研究 成果的推動下，美國制藥企業(yè)于1942年開始對青霉素進行大批量生產(chǎn)。到了1943年，制藥公司已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了批量生產(chǎn)青霉素的方法。當(dāng)時英國和美國正在和納粹德國交戰(zhàn)。這種新的藥物對控制傷口感染非常有效。到1944年，藥物的供應(yīng)已經(jīng)足夠治療第二次世界大戰(zhàn)期間所有參戰(zhàn)的盟軍士兵。1945年，弗萊明、弗洛里和錢恩因“發(fā)現(xiàn)青霉素及其臨床效用”而共同榮獲了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

青霉素是一種高效、低毒、臨床應(yīng)用廣泛的重要抗生素。它的研制成功大大增強了人類抵抗細(xì)菌性感染的能力，帶動了抗生素家族的誕生。它的出現(xiàn)開創(chuàng)了用抗生素治療疾病的新紀(jì)元。通過數(shù)十年的完善，青霉素針劑和口服青霉素已能分別治療肺炎、肺結(jié)核、腦膜炎、心內(nèi)膜炎、白喉、炭疽等病。繼青霉素之后，鏈霉素、氯霉素、土霉素、四環(huán)素等抗生素不斷產(chǎn)生，增強了人類治療傳染性疾病的能力。但與此同時，部分病菌的抗藥性也在逐漸增強。為了解決這一問題，科研人員目前正在開發(fā)藥效更強的抗生素，探索如何阻止病菌獲得抵抗基因，并以植物為原料開發(fā)抗菌類藥物。

青霉素在我國的發(fā)展

1953年5月，中國第一批國產(chǎn)青霉素誕生，揭開了中國生產(chǎn)抗生素的歷史。截至2001年年底，我國的青霉素年產(chǎn)量已占世界青霉素年總產(chǎn)量的60%，居世界首位。

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